IGDR
Polarité cellulaire, trafic membranaire et signalisation

Responsable : Roland Le borgne
 
 
Equipe Roland Le Borgne

Contrôle spatio-temporel de l'activation de la voie Notch au cours des divisions cellulaires asymétriques

 

La division cellulaire asymétrique est un mécanisme conservé par lequel la diversité cellulaire est générée au cours du développement et tout au long de la vie adulte. Comment une cellule peut produire deux cellules filles aux identités différentes et comment les défauts de cette asymétrie contribuent à des pathologies tels que les cancers sont les questions fondamentales que nous étudions dans l'organisme modèle drosophile. Cet organisme est reconnu comme un modèle puissant pour étudier le cancer et identifier de nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs. Ceci est notamment dû au fait que les processus biologiques qui nous intéressent sont extraordinairement bien conservés au cours de l'évolution, qu'ils peuvent être visualisés de manière non-invasive et quantitative sur animal vivant, et que ce modèle se prête parfaitement à la dissection génétique des mécanismes moléculaires sous-jacents. Dans ce système modèle, un précurseur, présent au sein d'un épithélium monocouche, subit une série de quatre divisions asymétriques au cours desquelles une cellule mère génère deux cellules filles distinctes via la ségrégation inégale de déterminants d'identité cellulaire tel Numb, un gène suppresseur de tumeur qui inhibe la voie de signalisation intercellulaire Notch. Ainsi, à chaque division, l'acquisition d'identité cellulaire est contrôlée par l'activation différentielle de la voie Delta-Notch. Notch est le récepteur d'une voie de signalisation conservée au cours de l'évolution et dont la dérégulation est associée à de nombreux processus tumoraux. Notch est activé par le ligand Delta présent à la surface de cellules adjacentes. Nos travaux récents indiquent que la régulation du tri des récepteur et ligand le long de l'axe apico-basal des cellules épithéliales en sortie de mitose est un mécanisme de contrôle de l'activation de la voie. Nos travaux actuels visent à comprendre comment le trafic intracellulaire impacte sur l'activation spatio-temporelle de la signalisation Notch au cours de la division cellulaire asymétrique. Nous avons identifié le complexe adaptateur de la clathrine AP-1, un régulateur clé du trafic vésiculaire, comme inhibiteur de la signalisation Notch. Nous étudions les mécanismes moléculaires par lesquels AP-1 contrôle la signalisation Notch par:

  1. 1- l'identification du site et le mécanisme d'action d'AP-1;
  2. 2- la caractérisation de nouveaux interacteurs d'AP-1 identifiés par des approches génétiques et biochimiques;
  3. 3- la compréhension du rôle d'AP-1 sur le transport de la E-Cadhérine, composant essentiel des jonctions d'adhérence;
  4. 4- le rôle d'AP-1 et E-Cadhérine dans l'organisation de la plateforme de signalisation Notch;
  5. 5- l'étude du remodelage des jonctions et du maintien de la polarité cellulaire épithéliale lors des divisions cellulaires asymétriques.
Pour remplir ces objectifs, nous combinons des approches de génétique à des approches de biologie cellulaire et d'imagerie de pointe, et développons des approches d'optogénétique pour moduler et suivre en temps réel l'activité de produits de gènes.

 

 

Légendes :
Figure 1 : Drosophila melanogaster, l’organisme modèle utilisé pour étudier les divisions cellulaires asymétriques.
Figure 2 : Division asymétrique d’une cellule précurseur des organes sensoriels  (SOP, identifiée en rouge): Numb (en vert) est un déterminant d’identité cellulaire qui régule la voie de signalisation intercellulaire Dl-Notch. Au cours de la division de la SOP, Numb ségrège de façon asymétrique.
Figure 3 : Après quatre divisions asymétriques, une SOP génére un organe sensoriel adulte (SO). Les SO, identifiés par le marqueur Cut (en rouge, cellule sensorielle marquée en vert par l’actine), sont spécifiés au sein d’un épithélium monocouche sur le thorax dorsal de la Drosophile. Les SO sont entourés de cellules épidermales (petits poils épidermiques marqués en vert par l’actine.

 

Publications

Benhra N., Lallet L. , Cotton M., Le Bras S., Dussert A. and Le Borgne R.
AP-1 controls the trafficking of Notch and Sanpodo towards the E-Cadherin junctions in sensory organ precursors, Current Biology, 2011, 21:87-95.
Cited in Faculty of 1000

Founounou, N., Loyer, N. and Le Borgne, R.
Septins regulate the contractility of the actomyosin ring to enable adherens junction remodeling during cytokinesis of epithelial cells. Developmental cell (2013): 24 (3), pp242-255.
Cited in Faculty of 1000 Biology & comment in Developmental Cell 24(4) 336-8

Cotton, M., Benhra, N., and Le Borgne, R.
Numb inhibits the recycling of Sanpodo in Drosophila sensory organ precursor. Current Biology 2013 : 23 (7), pp 581-7
Comment in Current Biology 23 (7) R270-2

 

Plus d'information sur le site de l'équipe.

 
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