Artem KIM

Mécanismes génétiques impliques dans l’holoprosencéphalie (HPE)

Le diagnostic des maladies neurologiques et particulièrement celles du développement fœtal est difficile en raison de leur étiologie complexe impliquant plusieurs facteurs génétiques. L’identification de ces facteurs nécessite de nouvelles stratégies d’interprétation des variations pathogéniques du génome humain. L’objectif principal de ma thèse est de préciser les mécanismes génétiques impliques dans l’holoprosencéphalie (HPE) - une pathologie du développement cérébral précoce extrêmement sévère, qui touche environ 3 000 enfants par an en France.

Dans un premier temps, j’ai exploré et décrit des cas d’HPE causés par un effet cumulatif de plusieurs variants rares agissant de manière hypomorphe. Cette étude décrit pour la première fois des cas d’HPE oligogènique, nécessitant un dysfonctionnement simultané́ de plusieurs gènes impliqués dans la voie Sonic Hedgehog (SHH) - la voie majeure de cette maladie. Ces travaux ont montré l’importance de considérer l’effet combiné de plusieurs mutations dans l’étude de l’HPE.  Dans un second temps, j’ai démontré l’impact pathogène des mutations synonymes du gène SHH sur la stabilité et le repliement de la protéine résultante, conduisant à la dégradation de la protéine et apparition de la maladie. Ces résultats indiquent que les mutations synonymes peuvent avoir un rôle majeur dans l’étiologie des maladies génétiques.

En conclusion, ces travaux contribuent à la compréhension de l’architecture génétique complexe de l’HPE. A terme, ces résultats devraient permettre de réduire l’errance diagnostique et d’améliorer la prise en charge des patients atteints des maladies génétiques complexes.

Le jury sera composé de: 


Thomas Bourgeron, Professeur, UMR3571, Institut Pasteur, Université de Paris  
Gaël Nicolas, MCU-PH, Inserm U1079, Université de Rouen
Sylvain Lehmann, Professeur, UMR_S 1051, Institut des Neurosciences, Montpelier

Sandrine Lagarrigue, Professeur, UMR13448, Agrocampus Ouest, Rennes
Marie de Tayrac, MCU-PH, UMR6290, Université Rennes 1, Rennes, France    
Véronique David, Professeur, UMR6290, Université Rennes 1, Rennes, France

Pour l’instant, les soutenances en présentiel sont maintenues malgré le COVID, à condition de respecter les consignes - à savoir le port du masque et distanciation.

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