Pister la protéine Aurora A impliquée dans certains cancers

Une nouvelle sonde fluorescente mise au point par l’équipe de Marc TRAMIER  à l’Institut de génétique et développement de Rennes, permet de suivre in vivo l’activité de la protéine kinase Aurora A lors de la division cellulaire... et au-delà, en révélant son activation, juste après cette division, pour recréer et maintenir l’architecture des cellules. Cette étude, publiée dans la revue Nature Communications, ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements anticancéreux.

Structure de la protéine Aurora A (AURKA). D'après un rendu PyMOL de PDB 1mq4 - Image : Emw via Wikipedia (CC-BY-SA)

La protéine kinase Aurora A joue un rôle essentiel dans la division cellulaire

La protéine kinase Aurora A joue un rôle essentiel dans la division cellulaire. Elle est impliquée dans la formation et la dynamique du fuseau mitotique, une structure formée de fibres de microtubules qui ancrent les chromosomes au reste de la cellule. Cet ancrage se fait à l’aide de deux centrosomes, des petites sphères qui coordonnent les microtubules pour une répartition correcte des chromosomes après la division cellulaire. Aurora A se situe à la fois aux centrosomes et sur le fuseau mitotique pour contrôler toutes les étapes de la division cellulaire. Lorsque l’activation, l’activité et l’abondance de la protéine Aurora A sont mal régulées, cela entraîne des dysfonctionnements du fuseau mitotique au cours de la mitose. Tout le processus de division cellulaire est alors altéré, ce qui augmente le risque de développer certaines formes de cancer. Par exemple, des défauts dans l’activité et l’abondance d’Aurora A ont été décrits dans les cancers du sein, de l’ovaire et du pancréas. Ceci fait d’Aurora A une cible préférentielle dans les traitements contre ces cancers. Cependant, les mécanismes d’activation et d’action de cette kinase qui joue vraisemblablement une multiplicité de rôles très différents au sein de la cellule, demeurent mal compris. Elucider ces mécanismes permettrait d'optimiser les traitements anticancéreux existants.

Un nouveau biosenseur fluorescent permettant de suivre l’activation de la protéine Aurora A, dans le temps comme dans l’espace, au sein même d’une cellule vivante

L’équipe "Microscopie de Fluorescence Quantitative" dirigée par Marc TRAMIER a mis au point un nouveau biosenseur fluorescent permettant de suivre l’activation de la protéine Aurora A, dans le temps comme dans l’espace, au sein même d’une cellule vivante. Cette véritable sonde fluorescente a pour fonction de remplacer la protéine Aurora A originale dans une cellule, sans en changer la physiologie. L’activation d’Aurora A est consécutive à son auto-phosphorylation (ajout d’un phosphate sur un acide aminé de la kinase elle-même) qui induit un changement de conformation de la protéine passant d’un état inactif à un état actif. Pour suivre ce changement de conformation, le biosenseur est constitué de la protéine Aurora A étiquetée en vert et en rouge à ses deux extrémités par des protéines fluorescentes. Lorsque la protéine est activée, les deux extrémités se rapprochent et les deux protéines fluorescentes sont suffisamment proches pour produire un phénomène physique connu sous le nom de FRET (pour "Förster Resonance Energy Transfer"), où la protéine fluorescente verte transfère une partie de sa fluorescence à la protéine fluorescente rouge. En mesurant le FRET, les chercheurs peuvent ainsi savoir où et quand Aurora A s’active durant le cycle cellulaire. Il est alors possible d’observer au microscope l’activation de cette protéine dans les cellules vivantes.

Découverte

En utilisant le biosenseur, l’équipe de Marc Tramier, en collaboration avec l’équipe de Claude Prigent, également à l’Institut de génétique et développement, a pu découvrir que la protéine kinase Aurora A ne s’active pas seulement au cours de la division cellulaire mais également juste après, lorsque la cellule rentre dans un nouveau cycle de vie. Plus précisément, Aurora A s’active au cours de la phase précoce (dite G1) de ce nouveau cycle cellulaire, pour former et maintenir les fibres de microtubules autour du centrosome de la cellule. De plus, cette activation est fondamentale pour garantir une architecture correcte de la cellule. 


Ce biosenseur démontre ainsi sa performance en recherche fondamentale, lorsqu'il s'agit de caractériser les rôles inconnus de la protéine kinase Aurora A au sein de nos cellules. Au-delà, il offre l’opportunité aux chercheurs de comprendre les modes d’action des molécules thérapeutiques connues ciblant cette protéine et de sélectionner de nouvelles molécules susceptibles d’intervenir dans les traitements contre certains cancers. 

Figure : Aurora A est préférentiellement localisée au centrosome des cellules dans toutes les phases du cycle cellulaire (images du haut). La mesure d’activation par le biosenseur FRET montre que la protéine est active non seulement au cours de la division cellulaire (mitose) mais également en phase G1 alors qu’elle est inactive en phase S (images du bas).  © Giulia Bertolin. Marion Laillé
 

En savoir plus

L'équipe "R&D Microscopie de Fluorescence Quantitative" de Marc TRAMIER

Article orginellement publié sur le site de l'INSB, le 14 septembre 2016.

Autre article sur le site web de l'Université de Rennes 1, le 14 septembre 2016.

Publication

A FRET biosensor reveals spatiotemporal activation and functions of aurora kinase A in living cells. 
Bertolin G, Sizaire F, Herbomel G, Reboutier D, Prigent C, Tramier M.

Nat Commun. 2016 Sep 14;7:12674. doi: 10.1038/ncomms12674.

Financements

CNRS, Université de Rennes 1, ANR, ARC, La Ligue contre le cancer, Région Bretagne et Rennes métropole.

 

 

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