Hélène JAKOBCZYK

« Rôles de RUNX1 dans la pathogenèse des leucémies aiguës lymphoblastiques à réarrangement ETV6-RUNX1 ».

Résumé

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) sont les cancers pédiatriques les plus fréquents. Dans ce type de leucémie, l'une des anomalies génétiques les plus fréquentes est la translocation t(12 ;21) aboutissant à la protéine de fusion ETV6-RUNX1. Cette pathologie est décrite comme un modèle à deux « hits ». Le premier, se produit in utero et génère la protéine de fusion. Le second, correspond à l’acquisition d’anomalies génétiques après la naissance. Ces réarrangements génomiques aberrants ont été décrits comme provenant d’une activité anormale de la recombinasse RAG. Notre travail a consisté dans un premier temps à compléter le modèle de leucémogénèse à plusieurs « hits ». Nous avons montré que RAG1 était surexprimée en présence de RUNX1 et ETV6-RUNX1 et que ces deux protéines étaient capable d'activer la transcription de RAG1. En continuant notre étude des LAL-B à translocation ETV6-RUNX1, nous nous sommes concentrés sur le rôle de RUNX1, gène dérégulé dans ce type de leucémie. Nous avons ainsi mis en évidence d'une part que RUNX1 colocalisait avec CBFA2T3 et que ces deux protéines pouvaient être impliquées dans le contrôle mutuel de leur transcription et favorisaient la prolifération cellulaire. D'autre part, nous avons découvert un nouveau cofacteur de RUNX1, FUBP1. Ces deux protéines coopèrent pour activer la transcription de l’oncogène c-KIT et amplifier sa voie oncogénique. En conclusion, au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié plusieurs rôles de RUNX1 et avons démontré que RUNX1 et la protéine de fusion ETV6-RUNX1 étaient capables d’induire la transcription de RAG1, que CBFA2T3 pouvait potentialiser l’activité transcriptionnelle de RUNX1 et que RUNX1 et FUBP1 étaient capables de réguler l’oncogène c-KIT sur une même zone de fixation sur la chromatine et que leur surexpression stimulait une des voies activées par c-KIT augmentant la prolifération des cellules in vitro et in vivo. L’ensemble de nos résultats confirme le rôle prépondérant de RUNX1 dans l’hématopoïèse et la leucémogenèse grâce à sa capacité à s’associer à des protéines aux fonctions différentes et grâce à son implication dans la transcription de gènes clé en hématologie. Nos résultats ouvrent donc de nouvelles perspectives dans la compréhension du contrôle de l’activité transcriptionnelle de RUNX1 et dans son rôle dans les hémopathies malignes.

Les membres du Jury :

- Mme Dominique Bluteau, MCU, Université de Paris VII, Rapporteur
- M.Lucas WALTZER, DR, Université de Clermont-Auvergne, Rapporteur
- M. Claude PREUDHOMME, PU-PH, CHU de Lille
- Mme Virginie GANDEMER, PU-PH, CHU de Pontchailloux, IGDR,

- Mme Marie-Bérengère TROADEC, PU-PH, Université de Brest, Directrice de thèse

Soutenance en français

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