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Le fuseau mitotique constitué par les microtubules est nécessaire pour réaliser la ségrégation correcte et égale des chromosomes, un processus essentiel pour la maintenance de la stabilité du génome. De ce fait, déréguler l’assemblage du fuseau et donc activer le Spindle Assembly Checkpoint (SAC) est une approche largement utilisée pour inhiber la division de cellules cancéreuses.

Le fuseau mitotique est essentiel pour la ségrégation des chromosomes  Lors de problèmes d’assemblage du fuseau mitotique, le Spindle Assembly Checkpoint bloque la cellule en mitose, pour corriger les défauts. Ceci permet la poursuite de la division cellulaire. Si les défauts persistent, la cellule peut mourir (1) ou propager des défauts de ségrégation de chromosomes, événement précurseur au cancer (2).

Le fuseau mitotique joue également un rôle crucial dans la division des cellules souches polarisées en définissant le plan de division et donc en permettant la répartition inégale de déterminants cellulaires dans les cellules-filles. Ce processus est important pour le maintien de l’homéostasie du tissu et sa dérégulation peut entraîner la formation d’une tumeur. En effet, un défaut d’orientation de l’axe de division selon l’axe apico-basal entraine une ségrégation anormale des déterminants d’identité cellulaire et une prolifération anarchique.

Le fuseau mitotique est essentiel pour la ségrégation asymétrique des déterminants d’identité cellulaire dans les cellules filles. A l’entrée en mitose le fuseau est aligné selon l’axe apico-basal. La cytokinèse voit la ségrégation asymétrique des déterminants d’identité apicaux (en rose) et basaux (en vert). Une des cellules poursuit son auto-renouvèlement et garde l’identité « CS» (prolifération). L’autre cellule se divise pour générer deux cellules filles qui vont se différentier. Tout défaut d’orientation compromet la ségrégation des déterminants d’identité. Les deux cellules filles adoptent alors la destinée CS proliférative, aboutissant à la formation de tumeurs.

Ainsi, une meilleure connaissance des mécanismes de régulation du réseau de microtubules est essentielle pour comprendre les relations liant des défauts de morphogenèse du fuseau mitotique et le cancer.

De nombreuses études ont montré que des changements morphologiques des réseaux de microtubules sont régulés par les interactions directes de protéines associées aux microtubules (MAPs pour Microtubules Associated Proteins). Notre projet vise à identifier de nouvelles MAPs requises pour l’assemblage et/ou l’orientation du fuseau mitotique. En utilisant un crible différentiel, nous avons isolé spécifiquement des MAPs mitotiques et/ou interphasiques.

Cellule souche de Neuroblaste en métaphase (haut) et prométaphase (bas). Les microtubules sont rouges, les chromosomes mitotiques sont verts, et le cortex apical (Protéine Kinase C atypique) est bleu - © E. Gallaud

Leur contribution pour l’assemblage/orientation du fuseau et la division cellulaire a été testée dans le CNS de Drosophila melanogaster en utilisant une approche de RNAi permettant un criblage rapide des phénotypes obtenus. Nous étudions individuellement certains gènes prometteurs isolés par cette étude.

En parallèle, nous forçons des changements dans la dynamique des microtubules du fuseau mitotique pour en analyser les conséquences sur la robustesse de l’assemblage et de l’orientation du fuseau mitotique.

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