Recherche de l'équipe Mécanismes moléculaires du maintien de la polarité épithéliale

La membrane apicale des cellules épithéliales de l'intestin, qui réalisent la fonction d'absorption, nécessite le maintien de la polarité épithéliale. Notre but est d'identifier les mécanismes moléculaires requis pour le maintien de cette membrane apicale hautement spécialisée qui forme une bordure en brosse. Nos recherches se focalisent sur les interactions entre le trafic intracellulaire, le module de polarité apical PAR/Cdc42 et les composants de la bordure en brosse, en utilisant le nématode C. elegans comme organisme modèle.

Maintien de la polarité épithéliale et trafic membranaire

Pour localiser de façon polarisée les protéines et les lipides, les cellules épithéliales exploitent un trafic intracellulaire différentiel entre le pôle apical et le pôle basolatéral. Nous avons récemment montré que le complexe adaptateur pour la clathrine AP-1 est requis pour la localisation apicale du module de polarité PAR/Cdc42 dans l'intestin (Shafaq-Zadah et al., Development, 2012, 139:2061-70) et de la E-cadhérine dans l'épiderme (Gillard et al, Development, 2015, 142:1684-94). Nous avons ensuite identifié de nombreux facteurs nécessaires pour le maintien de la polarité épithéliale. Notre premier objectif est de caractériser les réseaux fonctionnels formés par ces facteurs pour comprendre comment ils participent au maintien de la polarité épithéliale qui est essentielle pour la fonction d'absorption intestinale.

Le déterminant de polarité CDC-42 s'accumule à la membrane apicale dans les cellules intestinales. CDC-42 (vert) est visible de chaque côté de la lumière intestinale centrale; la protéine des jonctions DLG-1 (rouge) marque la séparation entre le pôle apical et la membrane latérale - © Grégoire MICHAUX / IGDR

Dynamique des interactions entre les déterminants de polarité et les composants de la bordure en brosse

L'établissement de la polarité repose sur la distribution spatiale des déterminants de polarité. Cependant la façon dont cette polarité est ensuite traduite pour permettre la formation de la membrane apicale assurant la fonction d'absorption est mal connue. Nous avons pour but de mieux caractériser la dynamique des interactions entre le module apical Par/Cdc42 et les composants de la bordure en brosse au cours de la mise en place de la polarité et pendant la transition vers la phase de maintien de la polarité.

Image en haute résolution des composants de la bordure en brosse à la membrane apicale des cellules intestinales L'isoforme ACT-5 de l'actine (rouge) est localisée dans les microvillosités et la protéine IFB-2, un filaments intermédiaire, dans le réseau subapical (vert) - © Grégoire MICHAUX / IGDR

De C. elegans à des pathologies congénitales rares de l'absorption intestinale

En collaboration avec le Pr Frank Ruemmele (groupe du Pr Nadine Cerf-Bensussan, Institut Imagine, Hôpital Necker-Enfants Malades) et le groupe de Geneviève de Saint-Basile (Institut Imagine), nous exploiterons les résultats obtenus chez C. elegans pour mieux caractériser les défauts observés dans des pathologies congénitale rares de l'absorption intestinale telles que la maladie des inclusions microvillositaires (Michaux et al, Biol Cell, 2016) ou la lymphohistiocytose hemophagocytaire familiale de type 5.

Localisation de Cdc42 à la membrane apicale dans les cellules intestinales humaines. Plusieurs villosités sont montrées en coupe transversale et le marquage brun révèle l'accumulation de Cdc42 à la membrane apicale des cellules épithéliales - © Grégoire MICHAUX / IGDR

 

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