Recherche de l'équipe TOnG

L'équipe de recherche s’intéresse à la compréhension des mécanismes génétiques et épigénétiques liés au développement de cancers sporadiques (glioblastome et cancer colorectal principalement).

Nous sommes à la recherche d’éléments moléculaires associés à l'hétérogénéité moléculaire tumorale en termes d'agressivité et de réponse au traitement. Notre projet s’inscrit dans la médecine personnalisée et vise à améliorer la prise en charge des tumeurs solides en utilisant et en identifiant de nouveaux biomarqueurs génétiques ou épigénétiques pertinents. En contribuant à la stratification moléculaire tumorale et à l'individualisation du traitement anti-tumoral, notre projet de recherche translationnelle doit permettre d’affiner le diagnostic et d’améliorer l’évaluation du pronostic.

A cet effet, nous bénéficions de grandes cohortes régionales, nationales et européennes. Nous nous appuyons sur la plate-forme Génomique Environnementale & Humaine (SFR BIOSIT et OSUR) dont nous avons en charge le fonctionnement. Par conséquent, nous utilisons et développons des approches « omiques »  adaptées et requises pour mener notre recherche. Par exemple, les innovations technologiques telles que le séquençage massivement parallèle (Next Generation Sequencing) et le génotypage de l'ADN circulant sont développées afin de permettre un diagnostic de plus en plus exhaustif et un suivi longitudinal des patients sur biopsies liquides, en évaluant la réponse au traitement et en anticipant la rechute ou l'échec thérapeutique.

L’expertise en génomique fonctionnelle acquise par l'équipe en lien avec la plate-forme Génomique est appliquée à l'étude du glioblastome (GBM). Le GBM est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Le traitement standard est agressif, il associe résection chirurgicale, radiothérapie et chimiothérapie concomitante et adjuvante. Mais le pronostic demeure extrêmement sombre (survie médiane de 15 mois). Aucun traitement efficace n’existe aujourd’hui. De nouvelles stratégies doivent être proposées, elles peuvent reposer sur les connaissances que nous avons des prédispositions génétiques, des mécanismes épigénétiques, des caractéristiques de l’hétérogénéité inter- et intra-tumorale, ou encore du microenvironnement.

Le développement ou l'utilisation d'approches « omiques » et cellulaires pour appréhender l’hétérogénéité inter-tumorale seront-elles capables de caractériser de nouveaux marqueurs somatiques clés et de nouvelles cibles thérapeutiques pour le GBM ?

Un marqueur épigénétique prédictif-pronostique identifié par une étude du méthylome d’une cohorte de GBM traités de façon homogène (n=400) : le statut de méthylation du promoteur de DGKI identifie parmi les patients dont le promoteur de MGMT est méthylé (potentiellement bon répondeurs) ceux qui ne tirent pas bénéfice du traitement standard. La prise en compte du statut de méthylation du promoteur DGKI améliore la stratification classique basée sur le promoteur MGMT pour les patients GBM traités par le traitement standard (Etcheverry A, Aubry M, et al. PloS One. 2014 Sep)  

Par ailleurs, l'hétérogénéité intra-tumorale du GBM est mal décrite. Sa caractérisation représente néanmoins un enjeu important étant donnée la récurrence systématique de la tumeur à partir de cellules disséminées au pourtour de la zone de résection chirurgicale. Ainsi, l’amélioration du traitement peut être liée à l’identification de biomarqueurs définissant  le degré d’infiltration tumorale.

Des approches « omiques » pourraient-elles être en mesure d'identifier de tels marqueurs d’infiltration de la tumeur dans le cerveau ? 

Signature transcriptomique d’un panel de 100 gènes caractéristiques de l’hétérogénéité moléculaire intra-tumorale du GBM. Clustering hiérarchique des échantillons et « heatmap » des données du transcriptome. Les échantillons tumoraux sont représentés en couleur en fonction du gradient intra-tumoral : zone macroscopiquement normale en vert, zone infiltrée en jaune, tumeur floride en rouge et zone nécrotique en bleu. (Aubry M, de Tayrac M, et al. OncoTarget, 2015).

 

Etude fonctionnelle sur lignées cellulaires de gliome : expression nucléaire cellulaire d’un facteur de transcription d’expression différentielle en fonction du gradient intra-tumoral du GBM.

Les innovations technologiques telles que le Next Generation Sequencing (NGS) et le génotypage de l’ADN tumoral libre circulant amélioreront la prise en charge des patients. Le laboratoire hospitalier de génétique somatique des cancers de Rennes est impliqué dans le diagnostic moléculaire théranostique des tumeurs solides à raison de 2800 échantillons par an. Ce laboratoire est le premier en France à utiliser le NGS comme méthode de routine de diagnostic en séquençant un panel de gènes dédié. Ce panel développé au laboratoire comprend 100 cibles prédictives potentielles distribuées dans 20 gènes clés du cancer.

La question est de savoir si le NGS est effectivement utile pour détecter-identifier des marqueurs génétiques de sensibilité et de résistance aux thérapies ciblées et pour anticiper les rechutes ou les échecs thérapeutiques. Appliqué à l’ADN libre plasmatique, ce protocole NGS peut-il permettre le suivi longitudinal des patients atteints de tumeurs solides, notamment ceux traités par les générations successives de drogues ciblant les tyrosines kinases (TKI), et ainsi allonger leur survie sans progression et leur survie globale ?

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