Recherche de l'équipe CeDRE

Comment une division cellulaire robuste et adaptative émerge-t-elle des nombreuses interactions entre les acteurs impliqués ?

L’équipe CeDRE souhaite répondre à cette question par une approche multi-disciplinaire.
En effet, nous souhaitons comprendre l’émergence de propriétés telles que la robustesse aux perturbations (favorable pour le développement mais défavorable dans les cellules cancéreuses, leur donnant la capacité de continuer à se diviser malgré les défauts accumulés) ou telle l’adaptabilité à l’évolution des protéines [cf : Riche et al. 2013].

La dynamique des microtubules permet une régulation des forces de traction exercées sur le fuseau mitotique. Ceci contribue à son positionnement, à son élongation et à ses oscillations. Lorsque le fuseau est loin de sa position finale postérieure, peu de microtubules atteignent la zone où les moteurs sont actifs prévenant une action trop précoce (A). Ceci constitue un contrôle positionnel des forces exercées sur le fuseau [Riche et al. JCB 2013, Bouvrais et al., In prep.]. A-B Représentation schématique d’un embryon de nématode montrant (A) le sur-centrage et la formation du fuseau déplacée de manière légèrement exagérée vers le coté antérieur lors de la prophase. (B) Le fuseau lors du début de l’anaphase, au moment du démarrage des oscillations. Les disques rouge et bleu représentent les centrosomes antérieur et postérieur, respectivement. Il en émane des microtubules (MTs) qui, soit atteignent le cortex (périphérie de la cellule) et trouvent un générateur de force actif (ligne noire et épaisse), soit sont trop courts, soit atteignent une région inactive du cortex (MTs représentés par une ligne verte et fine). Les générateurs de forces inactifs sont représentés en vert clair, et ceux engagés (en traction sur un microtubule) en vert foncé. Les microtubules astraux dans la zone mauve atteignent le cortex dans la zone active (verte), limitée par le domaine de LET-99 [Krueger et al. 2009]. Le fuseau est schématisé par des microtubules (lignes noires et fines) et des chromosomes (bleu clair). Une ligne pointillée verticale marque le milieu de l’axe antéro-postérieur. © Jacques PECREAUX / IGDR

Le niveau pertinent est donc, plutôt que la protéine ou le complexe protéique, le mécanisme que nous pourrions nommer “voie de signalisation” (au sens large). Il s’agit d’un réseau d’acteurs en interaction, bien compris par la physique statistique. Un tel changement de paradigme est très prometteur pour de futures applications en thérapie du cancer.

Contrastant avec les approches biochimiques précédentes, nous nous concentrons sur les aspects mécaniques, in vivo. En effet, la mitose implique la régulation des forces qui positionnent le fuseau, séparent les chromatines sœurs, etc.  Nous bénéficions du corpus croissant d’expériences in vitro, qui clarifient les propriétés et les rôles des microfilaments et des moteurs moléculaires.  Nous nous intéressons non seulement à la dynamique des composants mais aussi au pseudo-équilibre des forces, par exemple l’allongement lent du fuseau (hors équilibre dans les termes de la physique). Ce pseudo-équilibre offre une meilleure adaptabilité [cf : Prost et al. 2015].

Pour ce faire, nous développons des outils de microscopie et d’analyse d’image afin de quantifier la dynamique in vivo en utilisant C. elegans  comme organisme modèle et nous créons des modèles (équations mathématiques et simulations numériques) en utilisant la physique statistique hors équilibre.  

Nous visons à construire un modèle multi-échelle, utilisant la physique statistique hors équilibre, reliant les détails moléculaires aux mécanismes macroscopiques, complété par des simulations numériques (division cellulaire virtuelle) afin de tester le rôle de chaque composant in silico ; cela pourra servir d’outil prédictif pour la recherche fondamentale et appliquée (test/crible de drogues p. ex.). Afin de faciliter l’application de nos modèles récapitulatifs, nous avons initié des tests de nos modèles sur des cellules humaines en culture (leucémie). 

Représentation schématique de l’approche interdisciplinaire de l’équipe.  Le pentagone représente les activités principales de l’équipe CeDRE. En périphérie apparaissent les apports des activités de recherches connexes. © Jacques PECREAUX / IGDR

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