Recherche de l'équipe Duplication et Maintenance du Génome

Chez les eucaryotes, la synthèse de l’ADN est initiée à partir d’origines de réplication distribuées tout le long du génome. Le programme de réplication de l’ADN est défini à la fois par un programme temporel d’activation des origines lors de la phase S (« timing »), et également par les efficacités de ces origines, c’est à dire leurs probabilités respectives d’être activées au sein d’une population de cellules. Le maintien de l’intégrité du génome requiert l’exacte duplication puis transmission de l’information génétique. Lors de la réplication, les cellules utilisent donc de multiples niveaux de régulation, comme l’assemblage coordonné de complexes pour la synthèse d’ADN ou encore des systèmes spécifiques de points de contrôles, ou « checkpoints », qui empôchent l’entrée en mitose si la duplication du génome n’est pas achevée. Ces mécanismes sont conservés chez tous les eucaryotes et sont cruciaux pour la croissance et la prolifération normales des cellules.

Le programme de réplication eucaryote : établissement et impact sur la physiologie cellulaire

Le programme de sélection des origines de réplication est modifié aussi bien au cours du développement du Xénope et de la Drosophile que lors de la différenciation de cellules murines et humaines. De plus, des erreurs lors de la synthèse de l’ADN ainsi que des altérations du fonctionnement des « checkpoints » ont été associées à de nombreuses maladies humaines dont le cancer. Cependant, les déterminants fondamentaux de la sélection des origines de réplication et les effets de modifications du programme de duplication du génome sur la physiologie cellulaire restent inconnus. Notre équipe utilise comme modèle d'étude la levure de fission Schizosaccharomyces pombe afin de décrypter les mécanismes qui régulent la sélection des origines de réplication et assurent la fidélité du génome. Pour comprendre comment des altérations dans l’utilisation des origines peuvent à la fois affecter la physiologie des cellules mais aussi l’intégrité du génome, nous nous attachons à étudier la relation entre programme de réplication et fonctions cellulaires en induisant des changements dans l’activation des origines à l’échelle du génome.

Réponses cellulaires à des stress réplicatifs

Lors d’un stress réplicatif, le « checkpoint » de phase S maintient l’intégrité des fourches de réplication, réduit la synthèse totale d’ADN et inhibe la mitose. Ces mécanismes préviennent des erreurs de réplication et des dommages au niveau du génome, et ce jusqu’à la fin du stress. Nous étudions comment des perturbations de la réplication dans des conditions où la signalisation du « checkpoint » est compromise, une situation analogue à celle observée dans les cellules cancéreuses, peuvent affecter le programme de réplication et l’intégrité du génome.

 

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