Thèse de Solenne Correard

"Analyse génétique et génomique des maladies neurologiques chez le chien comme modèle de maladies rares humaines"

Résumé:

L'identification des mutations génétiques impliquées dans les maladies rares est un prérequis pour mieux les comprendre, les traiter et accompagner les patients. Pour se faire, des modèles animaux présentant des maladies spontannées homologues aux maladies humaines sont très prometteurs. le chien développe spontanémént des maladies génétiques, rares chez l'Homme, mais fréquentes dans certaines races de chiens, ce qui simplifie les analyses génétiques. Ma thèse a porté sur deux maladies neurologiques : l'épilepsie et la neuropathie.

Pour l'épilepsie, l'objectif était d'identifier des variants génétiques à partir de données de génotypage et de séquençage de génome complets de deux races canines prédisposées. Un locus lié à la maladie a été identifié dans une race et des variants ponctuels et structuraux candidats ont étét identiiés dans les deux races et sont en cours de validation par séquençage ciblé.

Pour la neuropathie, l'équipe avait identifié une mutation en amont du gène GDNF, responsable d'une neuropathie sensitive chez des chiens de chasse. J'ai participé à la validation fonctionnelle de cette mutation. De plus, GDNF étant un excellent gène candidat pour les neuropathies humaines, j'ai séquencé ce gène chez 111 patients et extrait les variants de GDNF d'une base de données d'exomes et de génomes de plus de 600 patients. J'ai ainsi identifié 21 variants rares ou inconnus et les ai priorisé selon leurs impacts prédits in silico.

Ces deux projets, alliant analyses génétiques, génomiques et fonctionelles, chez l'Homme et le chien, montrent le potentiel du modèle chien dans l'identification de gènes candidats pour des maladies rares et/ou complexes chez l'Homme.

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