La mutation de la proline P81 en une sérine modifie la fonction de suppression de tumeur du gène de von Hippel-Lindau dans le ccRCC.

Le gène vhl est un suppresseur de tumeur dont les mutations ou l’inactivation  sont à l’origine du syndrome de Von Hippel-Lindau, une pathologie héréditaire à transmission autosomique dominante. Ces évènements entraînent une susceptibilité élevée à développer certains cancers dont les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC). Les ccRCC représentent 70 à 80% des cancers rénaux ; ils apparaissent tardivement, provoquent de nombreux décès en France et représentent la cause principale de mortalité des patients atteints de la maladie de vhl. Le taux élevé de mutations du gène VHL et/ou l'absence d'expression de la protéine joue(nt) un rôle crucial dans l'initiation de tumeurs en provoquant la perte des fonctions de la protéine pVHL (pVHL213) dans les cellules épithéliales, définissant VHL comme gène suppresseur de tumeur pour le ccRCC.

La complexité du gène vhl situé sur le bras court du chromosome humain 3 (3p25.3 ) réside en  partie  dans le fait qu’il code une protéine de 213 acides aminés. Par le biais d’utilisation d’un site d’initiation interne ou d’épissage alternatif, d’autres isoformes  plus courtes peuvent être générées. La protéine pVHL213 est un composant du complexe E3 ligase qui régule le taux du facteur de transcription HIFα (hypoxia inducible factor -α). pVHL régule également des fonctions cellulaires indépendamment de son activité sur HIF ; par exemple, VHL participe à la restructuration de la matrice extracellulaire, à l’organisation des microtubules, à la migration et l’invasion cellulaire. Plusieurs études indépendantes ont pu montrer que pVHL213 est impliquée dans la polarité cellulaire, la prolifération et le cycle cellulaire.

Parmi les 1 230 mutations répertoriées dans la base de données VHL (http://umd.be/VHL), beaucoup d'entre elles n'ont pas encore été fonctionnellement caractérisées. Dans l’article British J. Can., les auteurs se sont intéressés à une famille dont deux membres présentaient des symptômes cliniques de la maladie de VHL. L'un des membres a développé un ccRCC à l'âge de 37 ans et présente une mutation germinale c.241C>T (P81S). L'étude génétique de la descendance a mis en évidence la présence de cette même mutation chez les enfants (Fig A).

Une étude structurale (Fig B), biochimique et cellulaire (Fig C) de la protéine mutée montre une transformation structurale et une affectation de fonctions non canoniques de la protéine associées à des changements morphologiques cellulaires qui confèrent aux cellules un caractère invasif.

A - Description du pédigrée de la famille qui est affectée par la mutation P81S. 
Pédigrée de la famille A- ccRCC : carcinome rénal à cellules claires, BC : cancer du sein
+ : porteur de la mutation germinale c.241C>T, p.Pro81Ser dans le gène vhl
- : non porteur de la lignée germinale c.241C>T, p.Pro81Ser dans le gène vhl

 

B - Organisation structurale des différents domaines de pVHL213

 

 

C - Effet tumorigène de pVHL213-P81S dans les cellules 786-O 
Les sphéroïdes obtenus à partir des 3 différentes lignées cellulaires ont été déposés dans du Matrigel. La morphologie des sphéroïdes a été enregistrée après 24 heures de culture.