Soutenance de thèse - Anais Paris

Importance de l'axe AhR/Src dans la reprogrammation des mélanomes métastatiques

Anais Paris

Equipe Expression des Gènes et Oncogenèse, sous la direction de Sebastien Corre.

 

Le mélanome est la forme la plus meurtrière des cancers cutanés. Dans près de la moitié des cas, les cellules tumorales portent la mutation BRAFV600, à l’origine d’une activation constitutive de la voie des MAPK favorisant la croissance tumorale. La présence de cette mutation rend les patients éligibles aux thérapies ciblées : les inhibiteurs de BRAF (BRAFi). L’utilisation des BRAFi, en combinaison avec les inhibiteurs de MEK engendre rapidement une réponse impressionnante chez les patients. Malheureusement, dans la majorité des cas, des mécanismes de résistance se développent et aboutissent à la rechute des patients. L’hétérogénéité tumorale et la grande plasticité dont les cellules de mélanome font preuve leur permettent de s’adapter rapidement au traitement suite à l’émergence progressive de cellules tumorales résistantes. Des travaux préalables réalisés au laboratoire avaient démontré que l’activation canonique d’AhR induit l’expression de gènes impliqués dans l’acquisition de la résistance aux BRAFi. Nous rapportons maintenant que l’activation d’AhR entraine l’activation de son partenaire, l’oncoprotéine Src. L’activation de cet axe AhR/Src induit une reprogrammation des cellules de mélanome vers un état phénotypique agressif, invasif et dédifférencié. A l’inverse, l’inhibition de l’axe AhR/Src permet de reverser les cellules vers un programme de sensibilité. Nous avons également montré, via un modèle PDX de tumeurs résistantes de mélanome, que l'utilisation d’inhibiteurs de Src permet de resensibiliser les cellules de mélanome à l'inhibition de BRAF. L'ensemble de ces travaux met en évidence l’espoir d’une nouvelle option thérapeutique pour les patients.


Composition du jury :

  • Robert Ballotti DR, INSERM U1065, C3M, Rapporteur
  • Lionel Larue DR, INSERM U1021, CNRS UMR3347, Rapporteur
  • Samia Mourah PU, INSERM UMRS 976 Univ. Paris-Diderot, Examinatrice
  • Xavier Coumoul PU, INSERM UMR-S 1124, T3S, Examinateur,
  • Anne Corlu DR, CNRS NUMECAN, Equipe Express, Examinatrice
  • Marie-Dominique Galibert PU-PH, IGDR UMR6290 UR1-CNRS, Examinatrice
  • Sébastien Corre CR, IGDR UMR 6290 UR1-CNRS, Directeur de thèse