Soutenance de thèse de Thomas Esmangart de Bournonville

Sous la direction de Roland Leborgne - Equipe Dynamique et Mécanique des Epithélia

Composition du jury :

  • Pauline SPEDER, Paris
  • Franck PICHAUD, London
  • Bénédicte SANSON, Cambridge
  • Romain LEVAYER, Paris
  • Eric CHEVET, Rennes
  • Roland Le BORGNE, Rennes

Résumé :

Les épithélia sont des tissus de l’organisme, jouant un rôle de barrière contre l’extérieur et impliqués dans le développement, la morphogénèse et la réparation tissulaire grâce à la division cellulaire. Ils sont composés de différentes cellules polarisées qui forment des jonctions bicellulaires (BCJ) dites adhérentes (AJ) ou septées (SJ) ainsi que des jonctions tricellulaires (TCJ) au contact de trois cellules. De récentes études démontrent que les TCJs sont impliquées dans de nombreux processus intervenant dans la division cellulaire, la régulation de cellules souches ou encore la tumorigénèse. Curieusement, les TCJs demeurent méconnues. J’utilise le notum de Drosophile, un épithélium monocouche, en combinaison avec des outils génétiques, d’imagerie et de biophysique pour étudier l’homéostasie des TCJs. Quatre protéines transmembranaires sont reportées enrichies aux TCJs : Sidekick (Sdk) dans le plan des AJs ; Gliotactine (Gli), Anakonda (Aka) et M6 dans le plan des SJs. J’ai caractérisé leur dynamique d’assemblage dans la division et démontré que M6 et Aka étaient les pièces maîtresses des TCJs en recrutant Gli. Cette dernière, bien que non nécessaire à la présence d’Aka à la TCJ, la stabilise. J’ai ensuite observé que la perte d’intégrité de la TCJ conduit à des déformations des SJs entraînant un défaut majeur de l’intégrité de l’épithélium. A l’inverse, la spécificité de localisation des protéines de la TCJ est régulée par l’intégrité des SJs. En parallèle, j’ai également remarqué que la perte d’intégrité de la TCJ entraîne un enrichissement d’E-Cadhérine et d’acto-myosine tout comme la perte de protéines des pSJs. De plus, j’ai pu observer que ces défauts étaient accompagnés d’agrégats des protéines ESCRT HRS et Shrub ainsi qu’un enrichissement de Crumbs au niveau apical de la cellule. De plus, enlever la protéine Aka conduit à un défaut d’établissement de la nouvelle jonction cellulaire lors de la division. Ce travail de thèse a donc permis de comprendre le lien qui existe entre la TCJ, les pSJs et AJs au sein du notum et comment des défauts dans un certain plan jonctionnel conduisent à des problèmes généralisés dans la cellule. Ces études, bien que fondamentales, révèlent la complexité du vivant et justifie d’autant plus l’utilisation d’organismes modèles tels que la Drosophile, plus simple d’utilisation, répondant aux critères des 3R sur la recherche animale, possédant une palette d’outils génétiques extraordinaire et permettant d’observer dans un contexte le plus proche du naturel possible, des mécanismes d’une variété inouïe. Ceci est d’autant plus justifié dans le cadre du remodelage des jonctions cellulaires que ces derniers sont impliqués, comme mentionné précédemment, dans les processus de métastase. Or en France, le cancer est actuellement la première cause de décès avec près de 157 000 morts en 2018. Bien que des progrès majeurs en termes de soins aient été accomplis cette dernière décennie, de nombreux problèmes restent sans solutions tels que les traitements ou la prévention des métastases. Ces métastases, responsables de près de 90% des décès, se forment suite à la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses. Comprendre les mécanismes de cette transition reste donc impératif afin de prévenir ou de mettre en place des cibles thérapeutiques appropriées. 

En ligne via Zoom (lien communiqué par email).