Une cible thérapeutique pour prévenir ou guérir une cardiomyopathie dilatée associée à une laminopathie.

Anne-Claire Guénantin, Imen Jebeniani, Julia Leschik, Erwan Watrin, Gisèle Bonne, Nicolas Vignier, and Michel Pucéat

Les mutations dans le gène LMNA chez les patients sont responsables d'une cardiomyopathie dilatée. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'origine et le développement de la pathologie sont inconnus. En utilisant des cellules souches embryonnaires pluripotentes (CSE) de souris et un modèle de souris portant tous deux la mutation p.H222P Lmna, nous avons trouvé des défauts précoces dans la différenciation cardiaque des CSE mutées et la dilatation des cœurs embryonnaires mutés à E13,5, ce qui indique une origine développementale de la maladie.

En utilisant des CSE de souris, nous avons démontré que la différenciation cardiaque du LmnaH222P/+ était altérée au stade mésodermique. L'expression de Mesp1, un gène cardiogénique mésodermique impliqué dans la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules épiblastiques, ainsi que l'expression de Snai1 et de Twist, ont été diminuées dans les cellules LmnaH222P/+ par rapport aux cellules WT au cours de la différenciation, ce qui entraine une altération de la différenciation des cardiomyocytes.

L’analyse par ChIP de H3K4me1 dans les cellules en cours de différenciation a révélé une diminution spécifique de cette marque d'histone sur les régions régulatrices de Mesp1 et Twist dans les cellules LmnaH222P/+. La baisse de la régulation ou l'inhibition du LSD1 qui déméthyle spécifiquement H3K4me1 a sauvé le paysage épigénétique des cellules LmnaH222P/+ du mésoderme et, à son tour, la contraction des cardiomyocytes. L'inhibition de LSD1 chez les souris gravides ou les souris néonatales a permis d'éviter la cardiomyopathie chez les descendants et les adultes de LmnaH222P/H222P E13,5, respectivement. Ainsi, LSD1 apparaît comme une cible thérapeutique pour prévenir ou guérir une cardiomyopathie dilatée associée à une laminopathie.

 


Targeting the histone demethylase LSD1 prevents cardiomyopathy in a mouse model of laminopathy.
Anne-Claire Guénantin, Imen Jebeniani, Julia Leschik, Erwan Watrin, Gisèle Bonne, Nicolas Vignier, and Michel Pucéat
https://www.jci.org/articles/view/136488

Epigenetic reprogramming to prevent genetic cardiomyopathy.
Commentary published January 4, 2021
https://www.jci.org/articles/view/143684

Project leader: Dr Michel Pucéat, Marseille Medical Genetics (https://www.marseille-medical-genetics.org/en/m-puceat/).
 

 

25/01/2021 - 15:04